『めちゃ2モテたいッ!』（1995年10月28日 – 1996年9月28日、通称：めちゃモテ）をリニューアルし、ゴールデンタイムに進出する形でスタートした。前身となる『とぶくすり』には出演していたが、『めちゃモテ』には出演のなかったよゐこもレギュラーに復帰した。同番組は『平成のひょうきん族』を目標に揚げていた。
当初は深夜時代のショートコントやゲストとのトークコーナーがメインであったが、次第にメンバーが体を張ったロケーションやゲーム企画が多くなり、「濱口ドッキリシリーズ」「学力テスト」「岡村オファーシリーズ」「しりとり侍」などの人気企画を輩出し、視聴率も安定して15%以上を記録し続けるなど人気を博した。
1996年10月19日の放送初回の宣伝ポスターは、岡村が猿に扮しその横にメンバーがくっついていたポスターだった。キャッチコピーは『土曜の夜は、キーつけや‼︎』[2]、 下表記も『-WhaT’s COOL we ape!-』（ホワッツ・クール・ウィー・エイプ!）になっていた[3]。
2008年2月23日放送分より字幕放送を開始。
番組の収録は、基本的に火曜日と水曜日にフジテレビのV5スタジオにて行われていた（企画内容次第や改編期が近い時期によっては湾岸スタジオの場合もある）[要出典]。
2017年11月4日放送分で本番組が2018年春をもって放送を終了することが正式に発表され、原点回帰でシュウ活プロジェクトを行なった[4]。
2018年3月31日、『めちゃ2イケてるッ! 22年間の感謝をこめて最後はみんなで空高く舞い上がれスペシャル!!』と題した最終回スペシャルが約5時間（18:30 – 23:40）に渡って放送されて、本番組としては約22年、『とぶくすり』からの一連のシリーズとしても約25年の歴史に幕を下ろした[5][6]。本番組が記録した約21年5ヶ月の放送期間は、土曜8時枠で放送されたテレビ番組の中ではTBSの『8時だョ!全員集合』（約15年11ヶ月）や、目標とした同局の『オレたちひょうきん族』（約8年5ヶ月）などを抑え最長となった。
めちゃ2イケてるッ!,めちゃ2,めちゃ,漫画なら,めちゃコミック,め ち ゃ イ ケ,Mechaike,岡村隆,矢部博之,めちゃ²イケてるッ!,めちゃ2イケてるッ!,めちゃ2,めちゃ,漫画なら,めちゃコミック,め ち ゃ イ ケ,Mechaike,岡村隆,矢部博之,めちゃ²イケてるッ!,おだいば,会
ナインティナイン,岡村隆史,矢部浩之,