既に活動の拠点を東京に移していたダウンタウンが、大阪にある読売テレビ本社で大物ゲストを迎え、様々な角度からトークを聞き出すといった内容の番組としてスタート。この番組を最初に企画したのは白岩久弥（初代プロデューサー→2代目チーフプロデューサー）。しかし2人は多忙を極めていたことから、大阪収録のトーク企画は1994年初旬までとなり、以降は東京での収録がメインとなる。
1998年10月以降は毎週数名の芸能人をゲストに迎え、写真やエピソードを紹介しながらゲストの素顔を探る内容に変更。ゲストは俳優、タレント、アイドル、お笑いタレントなど多彩な顔ぶれだが、短期間にゲストが何回も出演することが多い。
数年に一度、番組のリニューアルを行っており、番組初期と現在では全く番組内容が異なる[注 2]。かつては国民投票などのクイズ番組、3回投げてなどのゲーム番組形式を取り入れていたこともある。
1994年度前期には『NNNきょうの出来事』（日本テレビ制作）がフライングスタートを導入することに伴い、当番組は一旦22:55まで1分延長されたが、『NNNきょうの出来事』の開始時刻繰り上げに伴い、再度1分縮小された。2013年10月10日からは後続番組『NEWS ZERO（現：「news zero」）』のフライングスタート廃止に伴い、当番組は23:00まで6分延長された[1]。
2020年4月16日放送分より新型コロナウイルスの感染予防のため番組開始史上初めての無観客での収録となった。また、従来の左右に雛壇というスタイルから討論番組のような円形に囲むスタイルへと変更された。
2020年10月8日より、読売テレビと日本テレビにて直前の21:54枠に予告番組『まもなくダウンタウンDX』を開始（但し、日本テレビでは後述の通り、初回は放送事故が起こったため放送されなかった）。ただし当番組の単独2時間SPをはじめ、木曜21時枠の『秘密のケンミンSHOW極』の2時間SPや、『秘密のケンミンSHOW 極』と当番組の合体2時間SPの時は、枠を22:54に繰り下げ、『news zero』の予告番組『まもなくnews zero』に変更する[2]。
スペシャル版
改編期（春・秋）や夏・年末には2時間前後のスペシャル番組『ダウンタウンDXDX』または『ダウンタウン超DX』が放送される。また年2回程度行われる未公開トーク集では、木村祐一が得意の料理などでダウンタウンをもてなしていた（現在は行われていない）。2006年6月29日には初めて3時間スペシャル（19:58開始）が放送された。なおクイズ番組時代、番組クレジットは『ダウンタウンDX』ではなく『ダウンタウンデラックス』となっており、スペシャルの際は『ダウンタウンデラックスデラックス』と表記された（新聞ラテ欄表記は『ダウンタウンDX』のまま）。
2009年3月19日には、番組開始以来初めて沖縄（北谷町・ちゃたんニライセンター）から特番が生放送された（字幕放送はなし）。これはこの日に「沖縄国際映画祭」のオープニングが行われたためでもあり、大抵の出演者はこの映画祭にも参加した。翌年以降も3月下旬には沖縄国際映画祭（2015年以降は「島ぜんぶでおーきな祭」）の開催に合わせて沖縄（北谷町・ちゃたんニライセンターまたは浦添市・てだこホールまたは那覇市・タイムスホール）からの特番が生放送されている[注 3]。なお、2017年の沖縄スペシャルに関しては生放送は行わず公開収録となった[3]。
2013年8月末には読売テレビの開局55周年と番組の20周年を記念し、19年ぶりに読売テレビ本社屋で収録が行われた（二代目、初代OBP）。この模様は、同年9月26日に2時間スペシャルで放送された[4][5][6]。
2014年7月3日には、『秘密のケンミンSHOW』との合体スペシャルが放送され、みのもんたが約19年ぶりに当番組に出演した。同年10月16日・2015年10月8日にも2時間枠で、2016年1月14日には19:56 – 22:54の3時間枠で『秘密のケンミンSHOW』との合体スペシャルが放送された。同年4月14日にも2時間枠で放送されたが、放送途中の21:26頃に熊本県で大地震が発生したことから報道特別番組に差し替えられ、途中で打ち切りとなった[注 4]。
2015年4月16日には、『秘密のケンミンSHOW ダウンタウンDX 春の豪華リレーSP』と題して『秘密のケンミンSHOW』とのコラボが行われた。
2014年10月2日には、番組開始以来初めてゲスト入れ替え制の2部構成でのスペシャルが放送された。以降のスペシャルでも、同様の構成で放送されている。
収録関連
収録は主に東京メディアシティ（TMC）内・TBSが所有する砧K1スタジオで隔週木曜日行われる（なお、トーク番組時代は大阪・読売テレビ第1スタジオで、クイズ番組時代は東京・読売テレビ多摩スタジオ、神奈川・日本テレビ生田スタジオなどで収録されることが多かった）。
トーク主体のバラエティ番組の収録時間は通常放送時間の数倍もの尺に及ぶものが多いが、本番組の収録時間は1本あたり約70分と比較的短い。これは番組の勢いやライブ感を重視していることや、「番組観覧に来ているお客さんが飽きない時間に収録しなければいけない」との考えに基づくものであるという[7]。
前説
通常、バラエティ番組の前説はADもしくはまだ番組に出られない下積みの若手芸人などが行う事が基本となっているが、当番組に関しては放送開始当初から一貫してダウンタウンの2人が前説を担当している[8]。この前説の模様はオンエア上ではごく一部が放送されるだけのものであったが、2013年に「ダウンタウンの前説」というタイトルでDVD化されたため全編を通しての視聴が可能となった。2019年現在まで全5巻が発売されている。