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前作から2年後。ウェイド・ウィルソン(デッドプール)はガールフレンドのヴァネッサと同棲して、ヒーロー活動を続けていたが、麻薬カルテルとの戦いの巻き添えでヴァネッサが死んでしまう。自責の念からウェイドは自殺を図り、爆死に失敗したところでX-MENのメンバーのコロッサスによって保護される。コロッサスはウェイドをミュータントの学校にしてX-MENの本部である「恵まれし子らの学園」へと連れて帰ると、彼を諭し再びX-MENへと勧誘する。ウェイドはこれに渋々同意する。